Orientador(es): CLEONICE ALVES DE MELO BENTO
Área temática: BIIOMEDICINA
Modalidade de apresentação: SESSÃO ORAL
Bolsa: PIBIC - AF
A Esclerose Múltipla remitente recorrente (EM-RR) é uma doença inflamatória crônica do Sistema Nervoso Central caracterizada pela ocorrência de recidivas clínicas seguidas de remissão total ou parcial. Acredita-se que a doença seja multifatorial, em que fatores ambientais favoreçam a quebra de tolerância imune das células T aos antígenos da bainha de mielina em indivíduos com predisposição genética. Um desses fatores é a disbiose intestinal, fenômeno acompanhado pelo aumento nos níveis circulantes de produtos microbianos, tal como o lipopolissacarídeo (LPS). Além do LPS, outros padrões moleculares associados à patógenos (PAMP), reconhecidos por diferentes receptores de padrão tipo toll (TLR), têm sido considerados fatores de risco para desenvolvimento e gravidade da EM. Levando em consideração que o tratamento da EMRR é baseado principalmente em fármacos que alteram o equilíbrio de subtipos de células T, o objetivo desse estudo foi mapear a proporção de subconjuntos dessas células, que expressam diferentes subtipos de TLR em relação à atividade clínica da doença. Ainda, a presença dessas células foi correlacionada com os níveis circulantes de proteína que liga LPS (LBP, LPS binding protein), um marcador indireto de elevada permeabilidade intestinal e translocação microbiana. Para isso, 65 pacientes com EM-RR, em fase de remissão clínica e sob uso de terapias modificadoras de doença foram recrutados. Os subtipos de células T desses pacientes foram analisados, após estímulo com PAMPs, por citometria de fluxo, e a dosagem plasmática de LBP foi realizada pela técnica de ELISA. No presente estudo, a frequência de células T CD4+ e T CD8+ virgens, memória (central e efetora) e TEMRA, que produzem IFN-γ na ausência de IL-17 (IFN-γ+IL-17-) em resposta ao LPS foi preditiva de novas recaídas clínicas nos pacientes. A mesma associação foi observada entre atividade clínica da doença e a porcentagem de células T CD4+ e T CD8+ virgens e memória (central e efetora) que produzem IL-6, assim como T CD8+IL-6+ TEMRA. Por outro lado, a frequência de células T CD4+ de memória central capaz de produzir IL-10 foi maior entre os pacientes sem atividade clínica da doença durante o tempo de acompanhamento ambulatorial. Quanto à resposta aos agonistas de TLR-4 e TLR-9, o LPS foi superior ao ODN em elevar a proporção de células T CD4+ virgens e de TEMRA IFN-γ+IL-17-, como também de células T CD8+ IFN-γ+IL-17- dentre os subtipos virgens, memória (central e efetora) e de TEMRA. Células T virgens e TEMRA, associadas com atividade clínica da doença, também eram identificadas como IFN-γ+IL-17+ e IFN-γ-IL-17+. De forma interessante, a frequência de células T CD4+ e T CD8+ produtores de IL-6 e IL-17 foi diretamente relacionada aos níveis plasmáticos da LBP. Esses dados sugerem que subtipos de células T em resposta ao PAMPs e aumento nos níveis de LBP podem ser bom marcadores de atividade clínica da EM, ajudando os médicos em suas decisões terapêuticas mais particularizadas.
GHOSH, S.S. et al. LPS translocation, and disease development. J Endocr Soc. 2020;4(2):bvz039. doi:10.1210/jendso/bvz039. LI, H. et al. Role of Toll-Like Receptors in Neuroimmune Diseases: Therapeutic Targets and Problems. Frontiers in Immunology, v. 12, 1 nov. 2021. TSUKAMOTO H. et al. Lipopolysaccharide (LPS)-binding protein stimulates CD14-dependent Toll-like receptor 4 internaliza- tion and LPS-induced TBK1-IKKϵ-IRF3 axis activation. J Biol Chem. 2018;293(26):10186–10201. doi:10.1074/jbc.M117.796631